De nouvelles perspectives sur le rôle des longs non

May 07, 2024

Nature Communications volume 14, Numéro d'article : 5086 (2023) Citer cet article

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Le cycle de vie complexe de Plasmodium falciparum nécessite une régulation coordonnée de l’expression des gènes pour permettre l’invasion, la transmission et l’évasion immunitaire des cellules hôtes. De plus en plus de preuves suggèrent désormais un rôle majeur des mécanismes épigénétiques dans l'expression des gènes chez le parasite. Chez les eucaryotes, de nombreux ARNnc ont été identifiés comme étant des régulateurs essentiels de la structure du génome et de l’expression des gènes. Pour étudier les rôles régulateurs des lncARN chez P. falciparum, nous explorons la distribution intergénique des lncARN dans les emplacements sous-cellulaires nucléaires et cytoplasmiques. À l’aide de profils d’expression d’ARN naissants, nous identifions un total de 1 768 ARNnc, dont 718 (~ 41 %) sont nouveaux chez P. falciparum. La localisation subcellulaire et l’expression spécifique au stade de plusieurs ARNnc putatifs sont validées à l’aide de RNA-FISH. De plus, l’occupation à l’échelle du génome de plusieurs lncARN nucléaires candidats est explorée à l’aide du ChIRP. Les résultats révèlent que les sites d'occupation des ARNnc sont focaux et spécifiques à une séquence, avec un enrichissement particulier pour plusieurs familles de gènes spécifiques au parasite, notamment ceux impliqués dans la pathogenèse et la différenciation sexuelle. L'analyse génomique et phénotypique d'un lncARN spécifique démontre son importance dans la différenciation sexuelle et la reproduction. Nos résultats apportent un nouveau niveau de compréhension du rôle des lncARN dans la pathogénicité, la régulation des gènes et la différenciation sexuelle, ouvrant ainsi de nouvelles voies pour des stratégies thérapeutiques ciblées contre le parasite mortel du paludisme.

Le paludisme, une maladie infectieuse transmise par les moustiques, est provoqué par des parasites protozoaires du genre Plasmodium. Parmi les espèces infectant l’homme, Plasmodium falciparum est la plus répandue et la plus mortelle, avec environ 627 000 décès en 20201. Le parasite a un cycle de vie complexe impliquant plusieurs étapes biologiques chez les hôtes humains et moustiques. À mesure que les sporozoïtes sont transmis par un moustique infecté par Plasmodium à la circulation sanguine humaine, ils migrent vers le foie pour envahir les hépatocytes et déclencher l'amplification du parasite. Après ce cycle pré-érythrocytaire, qui peut durer de 7 à 10 jours, des dizaines de milliers de mérozoïtes infectieux sont libérés dans la circulation sanguine pour envahir les globules rouges. Dans l'érythrocyte, le parasite mûrit depuis l'anneau jusqu'au trophozoïte et jusqu'aux stades schizontes multinucléés. Après 48 heures, les mérozoïtes nouvellement formés sortent des érythrocytes pour réinfecter de nouveaux globules rouges. Cette rupture est généralement associée à des symptômes cliniques. Au cours de ce cycle de développement intraérythrocytaire, un sous-ensemble de parasites peut se différencier en gamétocytes mâles et femelles. Une fois ingérés par un moustique anophèle femelle lors d'un repas de sang, ces gamétocytes subissent une réplication sexuelle à l'intérieur de l'intestin du moustique pour former un zygote qui peut se différencier en un ookinète mobile et un oocyste. L'oocyste grandira et produira des milliers de nouveaux sporozoïtes qui migreront vers les glandes salivaires du moustique, prêts à infecter un nouvel hôte humain lors d'un repas de sang ultérieur. Ce cycle de vie développemental à plusieurs étapes conduit à des changements morphologiques et physiologiques distincts en réponse à des conditions environnementales modifiées et est étroitement régulé par des changements coordonnés dans l'expression des gènes.

Le profilage de l'expression génique2,3, y compris des expériences de séquençage d'ARN en masse2,4,5,6,7, des profils d'expression d'ARN naissants8, ainsi que le séquençage de cellules uniques9, ont révélé qu'une majorité des gènes du parasite sont transcrits dans une cascade d'expression génique. tout au long du cycle de vie du parasite, mais les mécanismes moléculaires exacts régulant ces événements sont largement inconnus.

Comparé à d'autres eucaryotes ayant une taille de génome similaire, P. falciparum possède un génome extrêmement riche en AT et un nombre relativement faible de facteurs de transcription (TF) spécifiques à une séquence, soit environ les deux tiers des TF attendus en fonction de la taille du génome. . Seules 27 protéines de liaison à l’ADN de l’apicomplexe apetala2 (ApiAP2) ont été identifiées comme TF spécifiques dans le génome du parasite. Ces ApiAP2 sont uniques à Apicomplexa10 et il a été démontré qu'elles jouent un rôle majeur en tant qu'activateurs ou répresseurs de la transcription11. Notre compréhension de la régulation de ces TF et de la manière dont divers TF pourraient agir ensemble pour organiser des réseaux transcriptionnels est encore limitée, mais les modèles d'expression génique observés sont probablement le résultat d'une combinaison de facteurs transcriptionnels9,12,13,14 et post-transcriptionnels. événements réglementaires15,16,17,18. De plus, des études épigénétiques19,20,21,22,23,24,25 et des méthodes de capture de conformation chromosomique (Hi-C)26,27,28 ont suggéré que l’état de la chromatine et la structure tridimensionnelle (3D) du génome de P. falciparum sont fortement liés à l’activité transcriptionnelle des familles de gènes28. Les algorithmes d’apprentissage automatique ont également suggéré que les TF ApiAP2 pourraient effectivement fonctionner en conjonction avec des facteurs épigénétiques29. Cependant, la manière dont tous les régulateurs de la transcription sont recrutés dans leurs motifs de liaison à l'ADN et dans leurs régions chromatiniennes reste à élucider. Comprendre les mécanismes exacts régulant le cycle de vie de la réplication du parasite est essentiel si nous voulons identifier de nouvelles cibles thérapeutiques.