Evolution des marqueurs génétiques de la résistance aux médicaments après l'introduction de la dihydroartémisinine

Feb 27, 2024

Malaria Journal volume 22, Numéro d'article : 231 (2023) Citer cet article

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La dihydroartémisinine-pipéraquine est le traitement antipaludique de première intention en Indonésie depuis 2008. Des études annuelles d'efficacité thérapeutique (TES) réalisées au cours des 12 dernières années ont montré une efficacité thérapeutique élevée et continue dans le paludisme non compliqué à Plasmodium falciparum. Bien que ces études n’aient pas mis en évidence de résistance à l’artémisinine, une légère augmentation des échecs thérapeutiques tardifs a été observée au fil du temps. Il est important d’explorer l’évolution des marqueurs génétiques de la résistance aux médicaments partenaires de l’ACT depuis l’adoption du DHA-PPQ.

Des taches de sang sec ont été identifiées à partir d'une analyse sanguine massive de patients atteints de paludisme à falciparum non compliqué (N = 50) à Sumba de 2010 à 2018. Analyse du profil génotypique (N = 51) et d'une étude d'efficacité thérapeutique (TES) de Papouasie (N = 142). ) de 2020 à 2021, suivi de 42 jours. La correction PCR utilisant msp1, msp2 et glurp a été utilisée pour distinguer la recrudescence et la réinfection. L'ADN parasitaire des DBS a été utilisé pour génotyper les marqueurs moléculaires de la résistance aux médicaments antipaludiques, notamment dans Pfk13, pfcrt et pfmdr1, ainsi que pour la variation du nombre de copies de gènes dans pfpm2/3 et pfmdr1.

L'étude a révélé l'absence de SNP associés à la résistance à l'ART et plusieurs nouveaux SNP tels que L396F, I526V, M579I et N537S (4,25 %). À Sumba, l’haplotype mutant SDD de pfmdr1 a été trouvé dans un tiers des isolats, contre seulement 8,9 % en Papouasie. Aucune des mutations pfcrt liées à la résistance à la pipéraquine n'a été observée, mais 71 % des isolats présentaient pfcrt I356L. L'amplification des gènes pfpm2/3 était à Sumba (17,02 %) et en Papouasie (13,7 %), tandis que la prévalence du nombre de copies de pfmdr1 était faible (3,8 %) dans les deux régions. Pour l'étude TES, dix récidives d'infection ont été observées aux jours 28, 35 et 42. Un échec parasitologique tardif (LPF) a été observé chez 10/117 (8,5 %) sujets par microscopie. La correction PCR a révélé que les neuf cas étaient des réinfections et qu'un cas a été confirmé comme une recrudescence.

Cette étude a révélé que le DHA-PPQ est toujours très efficace contre P. falciparum. L'architecture génétique des isolats du parasite P. falciparum au cours de la période 2010-2021 a révélé qu'une seule copie de Pfpm2 et pfmdr1 était très répandue. La légère augmentation du DHA-PPQ LTF incite les chercheurs à commencer à tester d’autres ACT comme alternatives au DHA-PPQ pour obtenir des données de base afin d’avoir une chance d’atteindre les objectifs d’élimination du paludisme d’ici 2030.

En Indonésie, l'augmentation des taux d'échec thérapeutique dans le traitement du paludisme à falciparum non compliqué avec la chloroquine (CQ) et la sulfadoxine-pyriméthamine (SP) a incité à passer à une thérapie combinée à base d'artémisinine (ACT) comme traitement antipaludique de première intention depuis 2004. 1]. ACT combine un composant artémisinine (ART) puissant mais à action brève avec un médicament partenaire moins puissant mais à action prolongée [2, 3]. L'artésunate-amodiaquine (AS-AQ) a été introduit en premier, mais des rapports faisant état d'une mauvaise tolérance et d'un taux croissant d'échec thérapeutique ont conduit à le remplacer par le DHA-PPQ en 2008 [4,5,6,7].

Depuis 2010, ce régime bien toléré et efficace est également devenu le traitement de première intention d'autres espèces de paludisme humain, notamment Plasmodium vivax, en raison de la résistance croissante à la CQ chez cette espèce [8]. Des études menées entre 1995 et 2002 dans le nord de Sumatra, le Kalimantan occidental, le nord de Sulawesi, l'ouest de Nusa Tenggara, l'est de Nusa Tenggara et en Papouasie ont systématiquement démontré l'échec du traitement du CQ dans les infections à P. vivax. Depuis lors, le CQ n’est plus un traitement efficace contre le paludisme aigu à vivax [9,10,11,12,13,14,15]. Plusieurs études ont [4, 9, 16] documenté une excellente efficacité et tolérabilité du traitement DHA-PPQ du paludisme simple en Indonésie, y compris en Papouasie, en Indonésie [17]. La résistance à l'artémisinine chez Plasmodium falciparum n'a pas encore été établie en Indonésie (Fig. 1).

Organigramme pour l'étude des ensembles d'échantillons

Des études d'efficacité thérapeutique (TES) réalisées entre 2011 et 2018 dans le sud de Sumatra, le centre du Kalimantan, l'ouest du Kalimantan, le nord de Sulawesi, le centre de Sulawesi, le nord des Moluques et l'est de Nusa Tenggara ont montré des taux de guérison constamment élevés en 42 jours avec le DHA-PPQ pour le traitement. du paludisme simple à falciparum. Aucune preuve n’a été trouvée d’une élimination retardée du parasite, caractéristique de la résistance au TAR [17]. De 2017 à 2018, la surveillance moléculaire de K13 dans des échantillons de Papouasie-Nouvelle-Guinée a révélé que tous les isolats de P. falciparum portaient l'allèle de type sauvage de K13 (18, 19). Certaines autres mutations, telles que G453W (20 %), V454C (20 %), E455K (20 %) et T474A (2,6 %), ont également été observées à basses fréquences (20). Un nombre accru de copies du gène pfpm2/3 a été détecté dans certains isolats de Papouasie survivant au DHA-PPQ (5).